Detektion des HRD-Status von Patientinnen mit Ovarialkarzinom

Was ist die Homologe Rekombinations-Defizienz (HRD)?

Die homologous recombination deficiency (HRD) ist ein Defekt in der DNA-Reparatur. Dabei ist das homologous recombination repair (HRR) DNA-Reparatursystem betroffen und die dabei beteiligten DNA-Reparaturproteine nicht mehr voll funktionsfähig.

Bei Krebserkrankungen wird dieser Funktionsverlust häufig durch schädigende Mutationen in HRR-relevanten Genen verursacht, u.a. in BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, PALB2 oder einer Reihe weiterer noch zu erforschenden Ursachen.

In der Konsequenz führt dies zu genomischen Instabilitäten, die das Tumorwachstum beschleunigen.

Tumoren mit HRD sind durch die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren gekennzeichnet.1

Wie erfolgt der Nachweis der HRD?

Der Nachweis der HRD erfolgt indirekt, weil es viele Parameter gibt, die die homologe Rekombinationsreparatur der DNA in der Zelle steuern.

Die HRD-Testung basiert aus diesem Grund auf der Untersuchung von:

1) für die DNA-Reparatur relevanter Gene, z.B. BRCA und

2) auf der Bestimmung des Maßes der genomischen Instabilität, die als HRD-Scores ausgewiesen werden, u.a. als Loss of Heterozygosity (LOH).1

Um zwischen HRD-Positivität bzw. HRD-Negativität zu unterscheiden, werden cut-off Werte für die jeweiligen HRD-Scores definiert. Diese cut-off Werte sind klinisch validiert.

Die HRD-Analytik ist in der Praxis klinisch unterschiedlich definiert, je nach verwendetem Analyseverfahren.

 

Klinische Bedeutung des HRD-Status

HRD-Positivität bedeutet, dass Patientinnen mit Ovarialkarzinom von einer PARP-Inhibitor Therapie profitieren können. Ein Tumor mit einer BRCA1 und/oder BRCA2 Mutation ist in jedem Fall als HRD-positiv anzusehen.

Zurzeit ist eine PARP-Inhibitor Therapie in der Erstlinien Erhaltungstherapie mit einem Angiogenesehemmer für Patientinnen mit homologous recombination deficiency (HRD)-positivem Ovarialkarzinom in fortgeschrittenem Stadium in der EU zugelassen.2

Bestimmung der HRD durch FoundationOne ® CDx

FoundationOne® CDx bestimmt den HRD-Status indirekt über den BRCA1 und BRCA2-Mutationsstatus und die genomische Instabilität - Loss of Heterozygosity (LOH). Die HRD-Positivität ist bei FoundationOne® CDx durch BRCA-Positivität und/oder einer hohen LOH definiert. Ein LOH-Score ≥ 16% gilt als klinischer Marker für HRD-Positivität.3

Der FoundationOne® CDx Assay ist als Test zur Bestimmung des HRD-Status von Patientinnen mit Ovarialkarzinom klinisch validiert. 3 Darüber hinaus ist der Assay in den USA als Companion Diagnostik zur BRCA-Bestimmung bei PARP-Inhibition von der FDA zugelassen.4

HRD-Status im FoundationOne® CDx Report

  • der FoundationOne® CDx Report weist die HRD nicht explizit aus, sondern führt den LOH- Score ≥ 16% und die gefundenen BRCA1 und BRCA2 Alterationen auf 
  • Angezeigt wird dies nur bei der Tumorentität Ovarialkarzinom

 

FoundationOne® CDx Report mit LOH-Score und BRCA-Alterationen bei Ovarialkarzinom

HRD-Status bei FoundationOne® CDx in Abhängigkeit von BRCA-Mutationsstatus (BRCA1 und BRCA2) und LOH-Score

HRD-Testsequenz

In der Erstlinien-Erhaltungstherapie wird die HRD-Testung besonders empfohlen, um das Ausmaß des Nutzens einer PARP-Inhibitor Therapie für BRCA-Wildtyp Patientinnen zu beurteilen.1

#Indikation der PARP-Inhibition nur als Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf vorangegangene Therapie

Bev - Bevacizumab Fachinformation, BRCA - Breast Cancer Type Gen, Cx - Chemotherapie, HRD - homologe Rekombinationsdefizienz, LOH - Loss of Heterozygosity, PARPi - Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitor, sBRCA - somatische BRCA Mutation, wt -Wildtyp

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Avastin® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Wirkstoff: Bevacizumab. Zusammensetzung: Jede Durchstechflasche Bevacizumab 25 mg/ml enthält 100 mg/400 mg Bevacizumab in 4 ml/16 ml. Sonstige Bestandteile: ά, ά-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: In Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom. In Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom. Zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie. In Kombination mit Erlotinib zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit Mutationen, die den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) aktivieren. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom. In Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom in den FIGO-Stadien IIIB, IIIC und IV. In Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder mit Carboplatin und Paclitaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem ersten platinsensitiven Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die zuvor noch nicht mit Bevacizumab oder mit anderen VEGF-Inhibitoren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen behandelt wurden. In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit platinresistentem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die zuvor mit höchstens zwei Chemotherapien behandelt wurden und die zuvor keine Therapie mit Bevacizumab oder einem anderen VEGF-Inhibitor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhalten haben. In Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin, oder alternativ mit Paclitaxel und Topotecan bei Patienten, die keine platinhaltige Therapie erhalten können, zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile, CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper, Schwangerschaft. Nebenwirkungen: Febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, periphere, sensorische Neuropathie, Dysarthrie, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Augenerkrankung, erhöhter Tränenfluss, Hypertonie, (venöse) Thromboembolie, Dyspnoe, Rhinitis, Epistaxis, Husten, Rektalblutung, Stomatitis, Verstopfung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Wundheilungsstörungen, exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Hautverfärbung, Arthralgie, Myalgie, Proteinurie, Ovarialinsuffizienz, Asthenie, Fatigue, Pyrexie, Schmerzen, Schleimhautentzündung, Gewichtsabnahme, Sepsis, Abszess, Zellulitis, Infektion, Harnwegsinfekt, Anämie, Lymphopenie, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Reaktionen, Dehydratation, Apoplex, Synkope, Schläfrigkeit, kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, (arterielle) Thromboembolie, Blutungen, tiefe Venenthrombose, Lungeneinblutung/Bluthusten, Lungenembolie, Hypoxie, Dysphonie, Magen-Darm-Perforation, Darm-Perforation, Ileus, intestinale Obstruktion, rektovaginale Fisteln, Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, Proktalgie, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Fisteln, Muskelschwäche, Rückenschmerzen, Schmerzen im Becken, Lethargie, nekrotisierende Fasziitis, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, hypertensive Enzephalopathie, renale thrombotische Mikroangiopathie, Aneurysmen und Arteriendissketionen, pulmonale Hypertonie, Perforation der Nasenscheidewand, Magen-Darm-Ulzera, Gallenblasenperforation, Kiefernekrose, nicht-mandibuläre Osteonekrose, fetale Anomalien. Veränderungen der Laborwerte Hyperglykämie, erniedrigter Hämoglobinwert, Hypokaliämie, Hyponatriämie, reduzierte Leukozytenzahl, erhöhte International Normalised Ratio (INR), erhöhter Serumkreatininspiegel sowohl mit als auch ohne Proteinurie. Verschreibungspflichtig. Hinweise der Fachinformation beachten. Pharmazeutischer Unternehmer: Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen, DE. Weitere Informationen auf Anfrage erhältlich. Vertreter in Deutschland: Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen. Stand der Information: September 2019.

Verweise
  1. Miller RE et al. Ann Oncol 2020; S0923-7534 (20) 42164-7“
  2. Zulassung Olaparib https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza
  3. LOH Score aus Daten der ARIEL 3 Studie: Coleman RL et al. (2017) Lancet 390:1949-61
  4. Zulassung der FDA für FoundationOne®CDx, 2017. Abrufbar unter: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019a.pdf (Zugriff: November 2020)