In einigen Leitlinien wird die molekulare Testung solider Tumore bereits berücksichtigt

Das umfassende genetische Tumorprofiling ist in einigen Leitlinien verankert. Neben den S3-Leitlinien des Lungenkarzinoms (NSCLC) und Cholangiokarzinoms (CCA) sprechen auch die Onkopedia-Leitlinie des CUP-Syndroms, die AGO Mammakarzinom und die ESMO-Leitlinie zum Pankreaskarzinom eine Empfehlung für die Mutationsdiagnostik aus.

CUP-Syndrom

Onkopedia-Leitlinie CUP-Syndrom

Im Juni 2023 wurde die aktuelle Version der Onkopedia-Leitlinie zum CUP-Syndrom – Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor verabschiedet.1 Diese Leitlinie ist in enger Abstimmung mit der aktuellen ESMO-Leitlinie2 aktualisiert worden.

„Unter dem Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) wird ein sehr heterogenes Krankheitsbild zusammengefasst. Definiert ist das CUP-Syndrom als ein histologisch oder zytologisch gesichertes Malignom mit unbekanntem Primärtumor nach Abschluss der standardisierten primären Diagnostik. Die Therapie orientiert sich an definierten Subtypen, die durch Lokalisation, Histologie, Immunhistologie, Molekulares Tumorprofil, zudem durch Geschlecht und Risikofaktoren charakterisiert sind.

Der Charakterisierung mittels immunhistologischer Marker und molekularbiologischer Methoden kommt überragende Bedeutung zu. Klinisches Bild und Fragestellung sind mit dem Pathologen zu besprechen, um in kurzer Zeit die bestmögliche Information zu erhalten. Eine genaue Zuordnung des Primärtumors ist wegen der überlappenden und aberranten Expression von Strukturproteinen im Tumorgewebe oft dennoch nicht möglich; in fast allen Fällen gelingt jedoch eine therapierelevante Eingrenzung des Spektrums von möglichen Primärtumoren.

Eine umfassende molekulare NGS-Sequenzierung ist als Empfehlung in die ESMO-Leitlinien aufgenommen und sollte bei entsprechender Verfügbarkeit und Therapiekonsequenz durchgeführt werden. Die Anwendung von NGS-Panel-Tests oder anderen large-scale-Sequenzierungsplattformen zur Erstellung einer molekularen Signatur und zur Untersuchung von Tumorgewebe auf ‚actionable targets‘, also auf therapeutisch relevante Treibermutationen ist bei Patienten, bei denen eine therapeutische Konsequenz möglich oder zu erwarten ist, international empfohlen und gehört bei CUP-Syndrom bei allen Patienten in gutem Allgemeinzustand zur Standarddiagnostik. Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, in molekularen Tumorboards können für ca. ein Drittel der Patienten gut begründete Therapieempfehlungen aufgrund dieser Diagnostik gegeben werden.“

Lungenkarzinom

S3-Leitlinie Lungenkarzinom

Die S3-Leitlinie empfiehlt eine Untersuchung auf molekulare Zielstrukturen von allen Patienten mit nicht-kurativ behandelbaren nicht-plattenepithelialem NSCLC.

Untersuchungen auf molekulare Zielstrukturen3

  • Anhand des zur Verfügung stehenden Tumorgewebes / der Tumorzellen von allen NSCLC im Stadium IV sollen molekularpathologische Untersuchungen hinsichtlich aller therapeutisch relevanten molekularen Veränderungen (nach gegenwärtigem Stand vor Erstlinientherapie als Mindestanforderung EGFR-Mutationen in den Exonen 18-21, BRAFV600-Mutationen, ALK-Fusionen, ROS1-Fusionen, RET-Fusionen und NTRK 1-3-Fusionen) eingeleitet werden.

  • Darüber hinaus sollten bei NSCLC im Stadium IV die folgenden Biomarker getestet werden: KRAS-Mutationen, MET-Amplifikationen und MET-Exon 14-Skipping Mutationen, NRG1-Fusionen sowie Her2-Amplifikation und HER2-Exon 20-Mutationen.

  • Eine Testung auf EGFR-Mutationen in den Exonen 19 und 21 soll anhand des zur Verfügung stehenden Tumorgewebes nach Tumorresektion auch bei NSCLC in frühen Tumorstadien (IB – IIIA) vorgenommen werden.

  • In den Gewebeproben von Therapie-naiven Patienten im Stadium IV soll parallel zu den molekularpathologischen Untersuchungen eine immunhistochemische Untersuchung auf PD-L1-Expression durchgeführt werden*. Soweit nur zytologische Präparate mit Tumorzellen zur Verfügung stehen, soll bei entsprechenden Patienten eine Aufarbeitung in Zellblocktechnik mit nachfolgender immunzytochemischer Untersuchung auf PD-L1-Expression (TPS, s.u.) erfolgen. Das Ergebnis ist als Prozentsatz membranös positiver Tumorzellen (Tumour Proportion Score, TPS) und als Prozentsatz positiver Immunzellen (Immun Cell Score, IC-Score) anzugeben. Eine externe Qualitätssicherung im Rahmen von Ringversuchen soll nachgewiesen werden. Eine entsprechende Untersuchung (TPS) soll auch bei Patienten im Stadium III bei geplanter definitiver Strahlenchemotherapie erfolgen. Auch bei Patienten in frühen Stadien nicht kleinzelliger Lungenkarzinome nach vollständiger Resektion soll eine entsprechende Untersuchung (TPS) vorgenommen werden. Nach Bestimmung eines therapeutisch relevanten TPS Wertes soll bei diesen Tumoren eine Testung auf EGFR-Mutationen (Exone 18-21) und ALK-Fusionen durchgeführt werden. *Die Empfehlung zur Untersuchung der PD-L1-Expression gilt für alle histologischen NSCLC-Typen (siehe auch Therapiealgorithmus NSCLC IV)

Liquid Biopsy

  • Bei nicht ausreichendem Gewebe für eine molekulare Diagnostik, und wenn eine erneute Biopsie nicht mit vertretbarem Risiko durchgeführt werden kann, soll eine Liquid Biopsy durchgeführt werden, vorausgesetzt eine histologische/zytologische Diagnosesicherung ist gegeben.

  • Bei akquirierter EGFR-TKI-Resistenz sowie akquirierter Resistenz nach ALK-, ROS1-oder RET-Inhibitor-Therapie sollte eine Gewinnung von Tumorzellmaterial zur Bestimmung von Resistenzmechanismen durchgeführt werden.

  • Bei akquirierter TKI-Resistenz und negativer Biopsie oder klinisch nicht vertretbarer Biopsie in Bezug auf den Resistenzmechanismus sollte ergänzend eine Liquid Biopsy zur Bestimmung von Resistenzmechanismen durchgeführt werden.

Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom)

S3-Leitlinie Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom)

Im Juli 2022 wurde die aktuelle Version der S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliäre Karzinome verabschiedet.4

Sie beinhaltet eine Experten-Konsens-Basierte Empfehlung für eine Molekulare Diagnostik beim Cholangiokarzinom (CCA) . Die Entscheidung basiert darauf, dass Karzinome der Gallenwege und der Gallenblase molekulare Veränderungen aufweisen können, die Angriffspunkte für neue gezielte Therapeutika darstellen.

Empfohlene Marker zur Testung:

Als wichtigste Zielstrukturen werden folgende Alterationen genannt: RAS-Mutationen, TP53-Mutationen, FGFR-2 Translokation, IDH1/2, ARID1A, BAP1, BRAF V600E, ERBB2, MSI-H, NTRK1-3, NRG1

Mammakarzinom

AGO-Empfehlungen Mammakarzinom

In den AGO Empfehlungen von 2022 wird die Mutationsdiagnostik beim metastasierten Brustkrebs zur Identifizierung zielgerichteter Therapien aufgeführt.5

Empfohlene Marker zur Testung:

Biomarker für die Präzisionsonkologie umfassen in der AGO Empfehlung: BRCA1, BRCA2, PIK3CA, HER2 Mutationen, ESR1, NTRK und MSI. 

Die Marker BRCA1 /2, PIK3CA, NTRK und MSI weisen eine AGO Empfehlung von  ++/ + oder +/- auf

AGO Legende

++ This investigation or therapeutic intervention is highly beneficial for patients, can be recommended without restriction, and should be performed.
+ This investigation or therapeutic intervention is of limited benefit for patients and can be performed.
+/- This investigation or therapeutic intervention has not shown benefit for patients and may be performed only in individual cases. According to current knowledge a general recommendation cannot be given.

Pankreaskarzinom

ESMO-Leitlinie Pankreaskarzinom

Die aktualisierte ESMO-Leitlinie empfiehlt beim Pankreaskarzinom die molekularbiologische Analyse der Patient:innenproben auf KRAS und BRCA.6

Wenn der KRAS-Mutationsstatus laut NGS-Analyse negativ ist, kann auf weitere seltene und potentiell behandelbare Alterationen mit einem breiten Panel getestet werden.

Bei Patient:innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom und KRAS-Wildtyp-Tumoren sollten MSI-Status, NTRK-Fusionen und andere seltene Fusionen bestimmt werden.

Verweise
  1. ONKOPEDIA, CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor, 06/2023, https://www.onkopedia.com/s/P0BO3L, Zugriff 24.07.2023
  2. Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34:228-246. DOI:10.1016/j.annonc.2022.11.013
  3. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0, 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Lungenkarzinom/Version_2/LL_Lungenkarzinom_Langversion_2.1.pdf  (Zugriff am: 14.12.2022)
  4. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karziome, Langversion 3.0, 2022, AWMF Registernummer: 032/053OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/LL_Hepatozellul%C3%A4res_Karzinom_und_bili%C3%A4re_Karzinome_Langversion_3.0.pdf (Zugriff am: 10.08.2022)
  5. AGO Breast Committee. Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer. Recommendations 2022. https://www.ago-online.de/fileadmin/ago-online/downloads/_leitlinien/kommission_mamma/2022/AGO_2022D_Gesamtdatei.pdf (Zugriff am: 21.04.2022).
  6. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534%2823%2900824-4/fulltext (Zugriff am: 19.10.2023)