Was ist die Homologe Rekombinations-Defizienz (HRD)?
Die homologous recombination deficiency (HRD) ist ein Defekt in der DNA-Reparatur. Dabei ist das homologous recombination repair (HRR) DNA-Reparatursystem betroffen und die dabei beteiligten DNA-Reparaturproteine nicht mehr voll funktionsfähig.
Bei Krebserkrankungen wird dieser Funktionsverlust häufig durch schädigende Mutationen in HRR-relevanten Genen verursacht, u.a. in BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, PALB2 oder einer Reihe weiterer noch zu erforschenden Ursachen.
In der Konsequenz führt dies zu genomischen Instabilitäten, die das Tumorwachstum beschleunigen.
Tumoren mit HRD sind durch die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren gekennzeichnet.1
Wie erfolgt der Nachweis der HRD?
Der Nachweis der HRD erfolgt indirekt, weil es viele Parameter gibt, die die homologe Rekombinationsreparatur der DNA in der Zelle steuern.
Die HRD-Testung basiert aus diesem Grund auf der Untersuchung von:
1) für die DNA-Reparatur relevanter Gene, z.B. BRCA und
2) auf der Bestimmung des Maßes der genomischen Instabilität, die als HRD-Scores ausgewiesen werden, u.a. als Loss of Heterozygosity (LOH).1
Um zwischen HRD-Positivität bzw. HRD-Negativität zu unterscheiden, werden cut-off Werte für die jeweiligen HRD-Scores definiert. Diese cut-off Werte sind klinisch validiert.
Die HRD-Analytik ist in der Praxis klinisch unterschiedlich definiert, je nach verwendetem Analyseverfahren.
Klinische Bedeutung des HRD-Status
HRD-Positivität bedeutet, dass Patientinnen mit Ovarialkarzinom von einer PARP-Inhibitor Therapie profitieren können. Ein Tumor mit einer BRCA1 und/oder BRCA2 Mutation ist in jedem Fall als HRD-positiv anzusehen.
Bestimmung der HRD durch FoundationOne ® CDx
FoundationOne® CDx bestimmt den HRD-Status indirekt über den BRCA1 und BRCA2-Mutationsstatus und die genomische Instabilität - Loss of Heterozygosity (LOH). Die HRD-Positivität ist bei FoundationOne® CDx durch BRCA-Positivität und/oder einer hohen LOH definiert. Ein LOH-Score ≥ 16% gilt als klinischer Marker für HRD-Positivität.2
Der FoundationOne® CDx Assay ist als Test zur Bestimmung des HRD-Status von Patientinnen mit Ovarialkarzinom klinisch validiert.2 Darüber hinaus ist der Assay in den USA als Companion Diagnostik zur BRCA-Bestimmung bei PARP-Inhibition von der FDA zugelassen.3
HRD-Algorithmen gLOH und GIS vergleichbar
Real-World-Daten zeigen, dass die etablierten HRD-Algorithmen gLOH und GIS (Genomic Instability Score) vergleichbar sind und dass durch ihre Anwendung Ovarialkarzinom-Patientinnen profitieren können.
Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom wiesen Fälle, die einen hohen gLOH-Wert (>16%) und/oder hohen GIS (>42) hatten, ein hohes Maß an Überlappung auf. In der untersuchten Gruppe hatten 59 von 107 Patientinnen sowohl einen hohen gLOH-Wert als auch einen hohen GIS. Außerdem waren klinisch sowohl ein hoher gLOH-Score (>16%) als auch ein hoher GIS (>42) mit einer verbesserten TTD (Time to treatment discontinuation) assoziiert:
Abb. A: Overlap zwischen Patienten mit gLOH>16% und Patienten mit GIS>42
Abb. B: Zeit bis zum Behandlungsabbruch bei gLOH
Abb. C: Zeit bis zum Behandlungsabbruch bei GIS
Quelle: Modifiziert nach Antonarakis E et al. AACR Annual Meeting 2022, Session PO.CL11.06: Abstract #1249/21.
HRD-Status im FoundationOne® CDx Report
- der FoundationOne® CDx Report weist die HRD auf der ersten Seite explizit aus, als "HRD Postive" oder "HRD Not Detected"
- Angezeigt wird dies nur bei der Tumorentität Ovarialkarzinom
HRD-Status bei FoundationOne® CDx in Abhängigkeit von BRCA-Mutationsstatus (BRCA1 und BRCA2) und LOH-Score
Pan-Cancer-Studie zur Detektion krebsrelevanter genomischer Veränderungen
Verweise
- Miller RE et al. Ann Oncol 2020; S0923-7534 (20) 42164-7“
- LOH Score aus Daten der ARIEL 3 Studie: Coleman RL et al. (2017) Lancet 390:1949-61
- Zulassung der FDA für FoundationOne®CDx, 2017. Abrufbar unter: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019a.pdf (Zugriff: November 2020)